CMC(Chemical，ManufacturingandControl)，主要是指生产工艺、杂质研究、质量研究，稳定性研究等药学研究资料。

FDA在21CFR第312.23(a)(7)(i)节中规定，“每个研究阶段的IND都包括足够的CMC信息，以确保原料药的性状、剂量、质量和纯度……提交的信息类型将取决于IND不同周期、人体研究的范围、研究的持续时间、原料药的性质和来源以及药品剂型。”

战略和外包

但是对于大多数公司来说，CMC申报的第一道关卡是专业人员不足。对于一些小的公司或研究单位不太可能设置一个大的CMC小组。即便是有，实际情况通常是只有一个支持人员，可能还是兼职的。大部分情况下，公司通常会选择一些CMO公司代理CMC事宜。

创新药研发公司通常会要求一系列服务提供商提供外部帮助，范围从提供CMC战略指导和监督CMC计划开发的个人顾问和咨询公司，到管理制定和工艺开发、制造步骤、产品测试和验证实施的CMO。

由于药物开发的整体复杂性，较小的新药研发公司可能会依赖几个CMO供应商来进行一系列产品开发和分析测试过程步骤。与外部CMO签订基本开发任务通常是一个高性价比选择，但公司必须监督和有效管理这一过程，同时确保对与药物及其开发相关的知识产权保持适当的保护。

CMC要点

虽然CMC战略的主要目的是满足监管申报所需的义务，但开发强大的CMC计划的实际过程可以提供即时和长期的好处，例如降低开发成本和避免不必要的延期。在法规和指南中概述的CMC要点旨在确保从测试到商业化以及在药物批准后的生命周期内安全一致地制造药物。

鉴于每个候选药物都具有独特的特征、患者群体、剂型和其他因素，这意味着CMC开发的标准化方法可能不是一个可行的选择。为了有效地定制计划，申报者必须从了解药物及其独特特征开始。在早期开发阶段建立并记录质量目标产品概况、关键工艺参数和关键质量属性将使公司能够全面了解产品生命周期的工艺要求和变更控制。详细如：

（1）化合物的性质，明确结构和性质；

（2）剂型、处方和规格变化，剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致，杂质的可控。

（3）工艺研究。在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质（反应副产物、有机溶剂、重金属等）进行有效地控制。

（4）质量控制。在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法，如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如残留溶剂或重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持（比如，每日摄取溶剂的最大允许水平）。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平（安全性方面）。

（5）稳定性。需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会发生变化，因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。

临床试验里程碑

通过开发、临床试验、监管批准和最终上市来管理创新药物通常是一个难以平衡的行为。时间、专业知识和资源有限的小型创新公司可能难以解决药物开发的关键要素，对他们来说重点通常是药物的临床试验进展。而新药的进展和外部投资通常通过临床试验里程碑的实现来衡量。这些试验旨在评估药物的安全性和有效性，这意味着制剂和制造工艺应与能够表征药物的分析方法一起开发。

这些分析方法必须能够有效地测试药物的稳定性、效力和杂质谱以及许多其他特性。如IND的CMC部分所述，还必须记录有关药物、其特性、适当的测试方法及其可制造性的详细信息以供监管备案。申报者必须制定制造工艺战略、应用与临床研究相同的详细程度。这些计划还应包括有关产品供应方式、临床阶段需要多少产品、上市需要什么以及如何验证这些生产过程的信息。具体如：

（1）处方。经过临床前和临床研究，特别是经过Ⅲ期临床的研究，基本确定了药物的剂型，明确了药物的规格。因此，需要对药物的处方进行的详细研究和筛选，经过此阶段的研究药物的处方应基本确定。

（2）工艺。需要在符合GMP要求的车间制备临床用样品。对于原料药来说制备工艺经过不断地探索，基本成熟，工艺路线基本确定，需要进行放大实验以供临床用，同时需对工艺条件进行详细的研究并进行优化，使之符合工业化生产的需要。比如，要确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格，对起始原料需要制订内控标准；根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生，确定中间体的控制标准；相对固定工艺条件，确定重要的工艺参数，特别是在完成Ⅲ期临床以后。对于制剂来说，由于药物的处方和规格相对明确，因此，需要对制剂的工艺进行详细的研究，确定工艺参数，对于无菌产品需要确定无菌工艺。在此阶段药物的制备工艺（包括原料药和制剂）需要在生产厂进行工业化的放大研究。

（3）质量控制。杂质定性、定量、确定限度；对有关物质检查、含量测定等进行详细的方法学研究；根据药物特性、处方和工艺制定质控标准。

（4）稳定性。在完成Ⅲ期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究，制定合理的稳定性研究方案，选定适宜的包装，进行全面的稳定性研究，以确定药物的贮藏条件和有效期。

选择对的时间点

系统规划适合阶段的方法可有效避免在申报流程中的不适当点提交不正确数量的信息。FDA在21CFR312中提供了完整的CMC申报要求。法规规定IND的CMC部分应准确描述原料药和相关制剂的组成、制造和控制。

但是，申报中公司常常遇到不确定需要向FDA提交多少信息，以及何时提交这些信息。这种不确定性可能会导致犹豫、以及开发和/或临床试验批准过程中的成本超支和延迟。

其实，CMC内容多样，可以包括建立产品特性和制造过程以及确定产品测试方法以确认产品有效性，安全性和批次之间的一致性。为了尽量减少后期失败的风险，应在早期开发中探索一些重要的CMC领域。早期开发中重要的CMC考虑应包括将使用阶段适当的分析方法与完全验证的方法进行比较，以及对产品开发历史的全面了解。

除此之外，还应考虑许多其他问题，特别是与安全性评估、BCS分类、原料药的状态（晶型、粒度）、从早期阶段过渡到后期商业、临床剂型以及从小规模制造过渡到多产品工艺的有关问题。

FDA的网站在其药品质量/CMC类别中提供了70多个指导文件。这些文件清楚地表明了FDA对各种临床阶段、分析测试方法、不同药物类型和适当的批准后变更的要求的看法。且自2018年5月以后，所有到美国申报的IND需要遵循eCTD（电子通用技术文档）要求，eCTD对CMC信息的要求主要涉及资料格式和结构。

还应注意的是，FDA建议在提交任何IND文件之前召开特定的机构发起人会议以讨论CMC相关问题。

捷径并不总能先人一步

此外，获得突破性疗法(BT)认证的药物面临着几个与CMC相关的挑战，例如缺乏商业制造供应链的有效性。在这种情况下，有必要使用来自临床试验生产设施的初步商业供应来推出该药物。在这种情况下，可用于制定规格验收标准的数据有限，同时商业材料的实时稳定性也会降低。

一直以来，FDA也在努力变得灵活，允许加速审查过程。比如放宽要求，关于制造过程及其验证、产品规格及其稳定性的不太完整的数据。出发点是好的，但FDA的标准要求仍然适用。而且，加速审查过程实际上使CMC的工作变得复杂。与传统的审查时间表相比，临床审查的时间缩短导致申报单位开发和验证制造工艺的时间随之缩短。由此造成的后果有：

(1）商业材料的实时稳定性可能会降低，因此需要利用开发研究中的稳定性信息。

(2）公司可能仅在商业规模上拥有有限的制造经验。

(3）可能需要考虑使用临床制造设施的初始商业供应，通过使用临床适用的配方，然后在批准后立即过渡到商业配方和工厂。

(4）配方和工艺可能已经准备好转移，但商业设施可能还没有准备好，甚至无法使用。

(5）可用于获得规格验收标准的数据集可能有限。

如果没有足够的时间来适当地进行传统的CMC研究，突破性疗法认证必须优先考虑资源，以便整理充分支持申请所需的信息。申报者应预见到配方和制造方面的必要变更。还可能要求原材料供应商承诺进行进一步的批准后活动，包括额外的稳定性数据和研究以验证过程稳健性。

小结

无论是采用CMC战略、管理CMC运营还是为创新药研发公司外包CMC，申报单位都必须关注上述基本CMC问题。根据相应的需求准备相关文件，未雨绸缪。一切就绪时，结果自然水到渠成。

最后分享两个FDA官方的CMC培训

参考资料

1.新药研发CMC阶段性研究的思考

2.FDA官方培训