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全球血制品巨头Grifols,加速开拓全球版图

来源:药融圈 发布时间:2021-08-13

“上游资源有限,下游需求不减,鲜有可替代产品”,人们这样形容血液制品。在医疗领域,血液制品是刚性需求药品,被广泛用于急救、感染以及凝血障碍疾病。因其原材料来源特殊且稀缺,所以血液制品行业具有技术和政策双层壁垒。目前,全球血液制品行业呈现寡头竞争的格局,在国内,血液制品正处于行业内部持续整合、外延加速发展的时期。


上海莱士是国内血液制品龙头企业,2020年3月,上海莱士宣布完成对全球领先体外诊断企业GDS(Grifols Diagnostic Solutions)45%股权收购,作为交换,GDS的母公司Grifols(基立福)获得了上海莱士约26%的股份,目前已成为上海莱式的第一大股东。2021年7月,基立福人血白蛋白品牌 Plasbumin®于上海正式上市,成为该公司在中国市场的第三个白蛋白品牌,进一步深入中国市场。


Grifols(基立福)的来头可不小,该公司与药融圈先前介绍过的澳大利亚血制品“独角兽”CSL都是拥有百年历史的全球血液制品巨头。(相关阅读:百年血制品龙头CSL:蛋白制品+疫苗业务稳健增长




Grifols(基立福)是一家全球性医疗保健公司,是欧洲乃至世界领先的血液制品生产商,总部位于西班牙巴塞罗那,在全球30多个国家拥有约24000名员工和16个制造工厂,在100多个国家和地区开发、生产和销售创新的产品和服务,公司的宗旨是改善人们的生活和福祉。




多元化协同经营的Grifols旗下有4个业务部门:生物科学(Bioscience)、诊断(Diagnostic)、医院药品(Hospital)和生物用品(Bio Supplies)。


  1. 生物科学(Bioscience)部门拥有世界上最大的血浆捐赠中心网络,是治疗罕见病、慢性病、甚至致命疾病的血浆衍生药物的领先生产机构。产品包括IVIG, 白蛋白, A1PI, Factor Ⅷ, 抗凝血酶, 免疫球蛋白等。


  2. 诊断(Diagnostic)部门负责研究、开发、制造和销售体外诊断产品,拥有核酸扩增技术(NAT)、免疫分析试剂、抗体检测仪器及分析技术、基因分型技术、酶联免疫吸附测定技术(ELISA)等,服务于血浆采集中心、临床分析实验室、医院等。


  3. 医院药品(Hospital)部门致力于满足医院药房的需求,为患者提供安全优质的医疗保健服务。主要产品有静脉注射剂、临床营养学产品,包括用于肠内和肠外营养的全系列特殊膳食和配方,以及介入治疗所需的医疗仪器、设备等。


  4. 生物用品(Bio Supplies)部门负责销售生物制品中间产品,为生命科学研究、临床试验以及制药和诊断产品的制造提供高质量的生物试样。



企业历史:四代掌门人的智慧与格局


Grifols的历史可追溯到1909年,当时,血液学家Josep Antoni Grifols Roig博士在西班牙巴塞罗那建立了一个临床分析实验室,也就是Laboratorios Grifols的前身。1916年,Grifols i Roig发明了一种无菌采血分析仪,解决了样本污染的问题。1928年,第一次世界大战引起了国际上对输血研究的兴趣,Grifols Roig为第一个间接输血仪器申请了专利。




1940年,西班牙内战结束后,Grifols Roig联合他的两个儿子,血液学家Josep Antoni Grifols Lucas,化学家和药剂师Víctor Grifols Lucas,共同创立了Laboratorios Grifols,专注于临床分析以及输血相关产品的研究和开发。1945年,成立了西班牙第一家私人运营血库Hemobanco。1951年,发明了全球最早的血浆分离术。1957年,Víctor Grifols Lucas 和 Guillermo Celis 创立了Gri-Cel,致力于设计和制造实验室和血库的仪器和设备。1958年,Grifols在巴塞罗那开设了第一家血浆分馏工厂。同一年,Josep Antoni Grifols Roig博士去世,他的小儿子Víctor Grifols Lucas接手了公司的经营。


1960年,Grifols开始与美国诊断公司Dade Reagents建立合作关系,并建立合资企业Dade-Grifols专门从事体外诊断试剂的开发与生产。经历了一系列扩张和经营,1987年,Grifols被重组为一个控股集团公司,将临床诊断、血浆衍生药物和注射液生产业务联合起来,公司的控制权交给了企业家 Víctor Grifols Roura,他是创始人Josep Antoni Grifols Roig博士的孙辈。




1988年,Grifols在葡萄牙开设了第一家子公司,标志着数十年国际扩张的开始。2002年,Grifols收购了SeraCare公司(现为Biomat)及其在美国的43个血浆捐赠中心。2003年,收购了美国的Alpha Therapeutic公司及其在洛杉矶的血浆分馏工厂。2006年,Grifols 在西班牙马德里证券交易所上市,并在两年后入选西班牙IBEX35指数股。2011年,Grifols收购了拜耳的生物制品部门下属的血液制品业务分部Talecris Biotherapeutics,成为全球第三大血液制品生产商,并在纳斯达克市场开始交易。2014年,收购了诺华的输血业务部门。2015年,收购了Alkahest公司45%的股权,共同开发治疗中枢神经系统疾病的血浆疗法。




2017年,Víctor Grifols Roura将公司控制权交接给了他的兄弟Raimon Grifols和他的儿子Víctor Grifols Deu,迎来第四代掌门人。同一年,公司收购Hologic的输血部门,开发并生产基于核酸检测技术的试剂和仪器。2018年,收购德国公司Haema使Grifols能够多元化发展并扩展其在美国以外的血浆捐赠中心网络。2020年,Grifols与中国领先的血液制品公司上海莱士达成战略联盟,以进一步扩大国际影响力,并巩固其长期、可持续的增长。





近期营收状况


2021年H1业绩


2021年7月29日,Grifols公布2021年上半年业绩,公司2021年上半年净收入25.37亿欧元,以固定汇率计算同比增长2.3%。上半年EBITDA利润为6.35亿欧元,同比增长9.4%,公司净利润为2.67亿欧元,同比增长22.3%,占总收入的10.5%。上半年良好的业绩表现受益于第二季度生物科学(10.85亿欧元)、诊断(1.92亿欧元)、医院药品(3654.3万欧元)三部门的强劲业绩增长,以固定汇率计算,分别达到了5.1%、18.0%、36.6%的同比增长率,第二季度总收入增长5.3%(固定汇率),达到13.52亿欧元,扭转了第一季度(11.85亿欧元)5.6%的减少(固定汇率)。




按部门分,2021年上半年,生物科学业务收入为19.86亿欧元,同比减少8.0%,以固定汇率计算,同比减少0.1%,但血浆蛋白、免疫球蛋白、白蛋白等产品需求依然强劲,新产品Xembify®,Vistaseal™ 以及Tavlesse®也对整体业绩作出了贡献;


上半年诊断业务收入为3.95亿欧元,同比增长16.3%,其中TMA(转录介导扩增)的SARS-CoV-2检测业务收入达6600万欧元,以及基于NAT(核酸检测)技术的Procleix®全血与血浆筛选系统业务也实现了增长;


随着医院投资与诊疗的逐步恢复,医院药品业务部门上半年收入同比增长17.7%,为6775万欧元;生物用品业务收入为5146.2万欧元,同比减少15.7%,主要是由于第二季度采浆量减少,以及第三方血浆销售业绩下滑。




按地区分,上半年北美地区收入为15.76亿欧元,同比减少14.5%,占总收入的62%;欧洲地区收入为4.53亿欧元,同比增长20.2%,占总收入的18%;其他地区收入5.07亿欧元,同比增长11.1%,占总收入的20%。





2020年业绩


2021年2月26日,Grifols公布2020年财报,据悉,公司2020全年净收入53.4亿欧元,同比增长4.7%,以固定汇率计算同比增长6.1%,主要是受到了生物科学和诊断部门业务的推动。EBITDA利润为13.24亿欧元,同比降低7.7%。调整后净利润为7.36亿欧元,同比增长6.6%,占总收入的13.8%。




按部门分,生物科学业务是公司的主要增长驱动因素,2020年收入达42.43亿欧元,占总收入的79.5%,同比增长6.2%,这受益于免疫球蛋白类产品在北美地区的业绩增长、白蛋白业务增长,尤其是在美国和中国,以及新产品的强劲表现。


诊断业务收入为7.76亿欧元,占总收入的14.5%,同比增长5.8%,2020下半年,该部门收入显著增加,尤其是在西班牙的SARS-CoV-2核酸检测业务。


由于受到COVID-19的影响,医院的投资与诊疗速度放缓,医院药品业务部门的收入同比减少11.7%,为1.19亿欧元。


生物用品业务收入为2.67亿欧元,同比减少15.9%,主要是因为第三方血浆销售业绩下滑,但非治疗用途的生物制品业绩增长65.5%。




按地区分,北美地区收入为36亿欧元,同比增长6.2%,占总收入的67.4%;欧洲地区收入为8.34亿欧元,同比增长4.4%,占总收入的15.6%;其他地区收入9.06亿欧元,同比减少0.3%,占总收入的17%。





研发管线(Pipeline)


Grifols在全球设有12个研发基地,拥有1100多名研发人员,近3年,公司的研发投入增长了30%,近五年的研发投入超过15亿欧元。目前,Grifols正在打造多元化、稳定的庞大产品组合,以患者为中心,聚焦于多种疾病疗法的开发,并逐步合并非血液制品资产,平衡资产组合,整合技术平台,加速内部研发项目推进。



三大研发中心 图源:Grifols


未来,Grifols将持续扩大非血液制品业务范围,但仍以血液制品为核心业务;在新产品和新适应症开发方面增加投入,并将研发重点从药品生命周期管理(LCM)转移到新产品/新适应症;利用外部创新资源在新的治疗领域和平台建立长期的开发能力。



Grifols的治疗领域和技术平台 图源:Grifols


据药融云数据(www.pharnexcloud.com)以及公司官方披露,截至2021年7月28日,Grifols共有61个在研项目,其中处于药物发现阶段的有32个,临床前阶段8个,1个临床一期,7个临床二期,6个临床三期,3个处于临床四期或申报阶段,药品生命周期管理项目4个。



Pipeline 图源:Grifols


据悉,Grifols现阶段研发方向主要聚焦在神经科学、免疫学、肝病学和重症监护学、肺病学、血液病学、眼科学以及感染性疾病。


神经科学


GRF-6019和GRF-6021是Grifols与美国临床阶段生物制药公司Alkahest合作开发的独特血浆成分,旨在补充因衰老而减少的促再生因子,增强认知和运动能力,减少炎症并恢复神经发生。2020年9月,Grifols宣布收购Alkahest,获其血浆蛋白质组学平台以及多款候选药物。目前,GRF-6019和GRF-6021正在二期临床研究中,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症(AD),以及伴有认知障碍的帕金森病(PD)。



来源:药融云数据库(www.pharnexcloud.com)


ASKT-4290是一款靶向嗜酸性粒细胞趋化因子受体3(CCR3)的抑制剂,CCR3在炎症、免疫细胞聚集和新生血管形成中起着重要的调节作用。目前,该口服小分子药物治疗帕金森病的研究已进入二期临床试验。


Aβvac40是一款针对β淀粉样蛋白40(Aβ40)的疫苗,β淀粉样蛋白被认为与阿尔茨海默症的发病过程相关。目前,该候选疫苗正在一项名为AB1601的安慰剂对照的二期临床试验中进行检验,该研究纳入了120例早期阿尔茨海默氏病患者以及轻度认知功能障碍(MCI)患者。


免疫学


原发性免疫缺陷(PID)和继发性免疫缺陷(SID)催生了对免疫球蛋白(IG)的大量需求,其中,慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者是免疫球蛋白治疗数量增长最快的患者群体,但据统计,只有10%适用于免疫球蛋白疗法的患者接受了相应的治疗。目前,Grifols正在开发针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)合并继发性免疫缺陷(SID)的静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)和皮下注射用免疫球蛋白(SCIG),且已进入二期临床试验,预计将在2026年上市。


Xembify®是公司开发的20%皮下注射用免疫球蛋白,用于治疗原发性免疫缺陷(PID)。为了提高给药的灵活性、便捷性,以及患者的依从性,Grifols目前正在开发该产品的预充式注射剂,以及两周一次的给药方案。预计将分别于2023年和2024年上市。




肝病学


白蛋白作为多靶点疾病修饰疗法,与晚期肝硬化的临床结果相关,目前,Grifols正在开展一项名为PRECIOSA的国际多中心、开放标签的三期随机对照研究,旨在评估20%白蛋白治疗失代偿性肝硬化以及腹水的疗效。



来源:药融云数据库


同时,公司还在评估一款5%人血清白蛋白(PE-A 5%)的血浆置换疗法对慢加急性肝衰竭(ACLF)患者短期生存的影响,且已进入三期临床试验。


感染性疾病


GigaGen是Grifols的子公司,致力于开发针对传染病、移植排斥、检查点耐药癌症的转化抗体药物。2021年4月,Nature Biotechnology杂志刊登题为“Generation of recombination hyperimmune globulins from diverse B-cell repertoires”的文章,描述了GigaGen的重组超免疫球蛋白专有技术。该技术基于微流控和分子基因组学策略,可捕获各种哺乳动物抗体库来创建重组多价超免疫球蛋白。



Keating et al., Nature Biotechnology, 2021(https://doi.org/10.1038/s41587-021-00894-8)


GIGA 2050就是运用该技术平台开发的抗COVID-19疗法,实验室研究表明GIGA-2050的抗SARS-CoV-2病毒效力比来自同一供体的恢复期血浆高出100倍。目前该疗法正在开展一期临床试验,该试验是首个针对重组超免疫球蛋白的人体试验。此外,GIGA 2070也是一款抗COVID-19疗法,尚处于药物发现阶段。



来源:药融云数据库


眼科学


Grifols正在拓展眼科学的新治疗领域。AKST 4290是Grifols与Alkahest合作开发的一款靶向嗜酸性粒细胞趋化因子受体3(CCR3)的抑制剂,该口服小分子药物除了被研究用于治疗帕金森氏病,公司还在开展其应用于新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)以及糖尿病性视网膜病变(DR)的研究。针对新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者的2a期临床试验达到实现最佳矫正视力(BCVA)增加的主要终点。该候选药物的疗效与标准治疗方案眼内注射抗血管内皮生长因子药物疗效相当,且有望降低治疗成本,提高患者依从性。此外,该化合物的抗炎活性有潜力减缓或阻止糖尿病性视网膜病变(DR)的病理学进展。


肿瘤学


2011年,百时美施贵宝公司开发的Yervoy(伊匹木单抗,ipilimumab)获FDA批准上市,该药是全球首个治疗晚期黑色素瘤的靶向细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)抗体,但其单药疗效有限,而且较大的副作用也影响了它后续的临床应用。然而,随着针对CTLA-4靶点的抗体药物研究的深入,CTLA-4免疫检查点学说在近几年受到挑战。


Grifols子公司GigaGen的研究人员认为,抗CTLA-4抗体疗法的主要作用机制并不是通过阻断CTLA-4/B7信号的方式来发挥功效,而是依赖于Fc受体介导的肿瘤微环境中Treg细胞耗竭。GIGA-564就是GigaGen基于此假设而开发的一款CTLA-4抗体,其与伊匹木单抗(ipilimumab)的表位仅相差几个氨基酸,研究显示GIGA-564的免疫检查点抑制活性更低,但其具有清除肿瘤微环境中Treg细胞的能力,而显示出更强的抗肿瘤活性,且毒性更低。这些发现将支持GIGA-564向后续的临床试验推进。



来源:药融云数据库



血浆采集中心


血浆站扩张和产品多样化计划是公司在血液制品供应方面的优先事项之一。2016年Grifols开始了其血浆站扩张计划,过去5年时间其血浆采集中心数量实现了翻倍,并继续保持增长,2021年底将在全球拥有约380家血浆采集中心。预计到2025年,Grifols将拥有超过500个血浆采集中心。



图源:Grifols



Grifols在中国


Grifols认为,在全球卫生支出中,中国是未来10年内唯一一个有望实现两位数增长的国家,因此公司近几年越来越重视中国市场,不断加大在中国市场的投资。




在中国,血液制品的自给自足仍是行业的长期目标,预计未来血浆捐献者以及血浆采集中心数量将稳步增长。在新商业模式探索过程中,Grifols不断推进建立战略联盟,并与上海莱士建立股权层次的合作,抓住中国血制品市场不断增长的需求和广阔的发展前景,进一步开拓全球版图。