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200亿美元BTK抑制剂竞争加剧,谁才是真正的“王者”,杨森、百济神州、诺诚健华...

来源:药智网 发布时间:2021-09-17

一)BTK靶点


BTK全称Bruton酪氨酸蛋白激酶(Bruton’sTyrosineKinase),是BCR(B-CellReceptor,B细胞表面抗原受体)通路的关键激酶。BTK主要负责B细胞内外信号的传导与放大,当机体发生免疫应答时,B细胞信号通过活化BTK而激活,进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。但BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切,一方面,在恶性B细胞中,BCR通路十分活跃,B细胞处于异常增殖的状态,导致非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴白血病(CLL)等恶性肿瘤的发生与发展;另一方面,BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用,中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。


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图:B细胞信号转导通路

数据来源:知网


鉴于BTK在调节B细胞方面关键的作用,BTK成为治疗治疗恶性肿瘤和自身免疫病的潜力靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂,有望通过阻断BCR诱导BTK及其下游信号通路的活化,从而导致B细胞生长受抑,并造成细胞的死亡。从机制上分析,BTK抑制剂可分为两大类:一是不可逆抑制剂,即彻底阻断BCR信号通路,药物的治疗作用较强,但在高浓度下存在一定的脱靶毒性,伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼均属于不可逆抑制剂;二是可逆抑制剂,即“暂时”阻断靶蛋白,牺牲一定的疗效以提升药物的安全性。


(二)BTK抑制剂一览


目前,全球共五款BTK抑制剂获批上市,分别是伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、日本上市的Tirabrutinib和奥布替尼。其中,国内上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。


图:美国获批BTK抑制剂一览

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数据来源:强生、百济神州、诺诚健华等


图:中国获批BTK抑制剂一览

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数据来源:强生、百济神州、诺诚健华等


(1)伊布替尼(Ibrutinib)是全球首款上市的BTK抑制剂,由强生/艾伯维共同开发。伊布替尼是一款不可逆BTK抑制,可以与BTKC481位点发生不可逆结合抑制BCR信号通路,从而抑制恶性增殖B细胞的生长和转移。目前,伊布替尼已获批包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、慢性移植物抗宿主病(mGVHD)等适应症。


伊布替尼上市后,销售额一路高歌猛进,2020年实现94.42亿美元的销售额,同比增长16.78%。值得一提的是,伊布替尼与利妥昔单抗作为全球白血病领域分庭抗礼的两大重磅炸弹,2019年伊布替尼以80.85亿美元的销售额首次超过利妥昔单抗(65.77亿美元),雄踞榜首。2021年上半年,伊布替尼实现48.9亿美元的销售额,2021年有望跻身“百亿美元俱乐部”。